viernes, 13 de octubre de 2017

Hiperinsulinemia y cáncer


Hiperinsulinemia y cáncer

Cáncer 2

Por Jason Fung 

Existe una fuerte relación entre el cáncer y la obesidad como se discutió en nuestro último post. Dado que he pasado varios años argumentando por qué la hiperinsulinemia es la causa raíz de la obesidad y de la diabetes tipo 2, tendría sentido creer que la hiperinsulinemia también puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer.
Este vínculo se conoce desde hace bastante tiempo, aunque se ha oscurecido en la prisa de proclamar al cáncer como una enfermedad genética a consecuencia de las mutaciones acumuladas. Dado que la obesidad y la hiperinsulinemia no son claramente mutagénicas, esta relación ha sido fácilmente olvidada, pero emerge una vez más el paradigma del cáncer como una enfermedad metabólica que comienza a ser considerado seriamente. Por ejemplo, es muy sencillo cultivar células de cáncer de mama en un laboratorio. La receta se ha utilizado con éxito durante décadas. Tome las células del cáncer de mama, añada glucosa, factor de crecimiento (EGF) e insulina. Mucha, pero mucha insulina. Las células crecerán como las malas hierbas después de una lluvia de primavera.
Pero, ¿qué sucede cuando tratas de "destetartarlas" de la insulina? Las células mueren. El Dr. Vuk Stambolic, un investigador de cáncer de alto nivel, dice que es como si esas células fueran "adictas a la insulina".
Pero espere un momento, detengámonos aquí. El tejido mamario normal no es particularmente dependiente de insulina. Usted encontrará los receptores de insulina más prominentemente en el hígado y en las células del músculo esquelético, ¿pero en la mama? No tanto. El tejido mamario normal no necesita realmente insulina, pero las células del cáncer de mama no pueden vivir sin ella.
En 1990, los investigadores encontraron que las células del cáncer de mama contienen más de 6 veces el número de receptores de insulina que tiene el tejido mamario normal. Eso sin duda explicaría por qué necesitan tanta insulina. De hecho, no es simplemente el cáncer de mama donde se demuestra este fenómeno, la hiperinsulinemia también está relacionada con el cáncer de colon, el de páncreas y el de endometrio.
Muchos tejidos que no son particularmente ricos en receptores de insulina desarrollan cánceres que están llenos de receptores de insulina. Debe haber una razón, y esa razón es bastante obvia. El crecimiento del cáncer requiere que la glucosa aumente, tanto para el aporte de energía como en su rol de materia prima para el crecimiento, y la insulina podría ayudar a provocar una inundación de glucosa.
Pero hubo otra preocupación por los altos niveles de insulina - el desarrollo de la insulina como factor de crecimiento 1 (IGF1). La insulina promueve la síntesis y la actividad biológica de IGF1. Esta hormona peptídica tiene una estructura molecular muy similar a la de la insulina y regula la proliferación celular. Esto fue descubierto en los años 50 aunque la semejanza estructural con la insulina no fue notada hasta dos décadas más adelante. Debido a esas similitudes, la insulina también estimula fácilmente el IGF1.
Ciertamente tiene sentido, vincular una vía de detección de nutrientes como la insulina al crecimiento de las células. Es decir, cuando usted come, la insulina sube con la mayoría de las comidas, excepto tal vez con la grasa pura, todos los alimentos hacen que la insulina suba. Esto señala al cuerpo que hay alimentos disponibles y que debemos iniciar las vías de crecimiento celular. Después de todo, no tiene sentido empezar a crecer células cuando no hay comida disponible - todas esas nuevas “células bebé” simplemente morirían sin glucosa.
Esto también ha surgido en estudios clásicos en animales sobre el efecto de la inanición en los tumores. El primero fue observado en los años 40 por Peyton Rous y Albert Tannenbaum, las ratas con un tumor inducido por un virus se podrían mantener vivas dándoles dando cantidades de alimento apenas suficientes para sostener la vida. Una vez más, esto tiene sentido. Si los sensores de nutrientes de la rata supusieran que no había suficientes nutrientes, se inhibirían todas las vías de crecimiento, incluidas las de las células cancerosas.
Los estudios in vitro han demostrado claramente que tanto la insulina como el IGF1 actúan como factores de crecimiento para promover la proliferación celular e inhibir la apoptosis (muerte celular programada). Los estudios en animales que inactivan el receptor de IGF1 muestran un crecimiento tumoral reducido. Pero otra hormona también estimula al IGF1: la hormona de crecimiento. Por lo tanto, la hormona del crecimiento (GH), ¿es mala, también?
Bueno, no funciona así. Hay un equilibrio. Si se tiene demasiada hormona de crecimiento (una enfermedad llamada acromegalia), encontrará niveles excesivos de IGF1. Pero en la situación normal, tanto la insulina como la hormona de crecimiento estimulan al IGF1. Pero la insulina y la hormona del crecimiento son hormonas opuestas. Recuerde que la hormona del crecimiento es una de las hormonas contra-regulatorias, lo que significa que hace lo contrario que la insulina.



Acromegalia
A medida que la insulina sube, la hormona de crecimiento disminuye. Nada apaga la secreción de la hormona de crecimiento como comer. La insulina trabaja para mover la glucosa de la sangre hacia las células, y la hormona de crecimiento funciona en la dirección opuesta, sacando la glucosa de las células (hepáticas) hacia la sangre para obtener energía. Por lo tanto, no hay paradoja real aquí. Normalmente, la hormona de crecimiento y la insulina se mueven en direcciones opuestas, por lo que los niveles de IGF1 son relativamente estables a pesar de las fluctuaciones de la insulina y la hormona de crecimiento.
En condiciones de exceso de insulina (hiperinsulinemia) se obtienen niveles excesivos de IGF1 y de hormona de crecimiento muy bajos. Si usted tiene secreción patológica de la hormona de crecimiento (acromegalia) obtendrá la misma situación. Dado que esto ocurre solo en aquellos raros tumores hipofisarios, ignoraremos esto, ya que su prevalencia se desvanece en comparación con la epidemia de hiperinsulinemia en la civilización occidental actual.
El hígado es la fuente de más del 80% del IGF1 circulante, cuyo principal estímulo es la hormona de crecimiento. Sin embargo, en pacientes que están crónicamente en ayunas o con diabetes tipo 1, los bajos niveles de insulina causan reducciones en los receptores hepáticos y reducción de la síntesis y los niveles en sangre de IGF1.
En la década de 1980, se descubrió que los tumores contienen 2-3 veces más receptores para IGF1 en comparación con los tejidos normales. Sin embargo, se descubrieron más vínculos entre la insulina y el cáncer. La PI3 quinasa (PI3K) es otro jugador en esta red de metabolismo, crecimiento y señalización de la insulina, también descubierto en la década de 1980 por Cantley y sus colegas.
En la década de 1990 se descubrió que la PI3K juega un papel importante en el cáncer, también con sus vínculos con el gen supresor de tumores llamado PTEN. En 2012, los investigadores publicaron en New England Journal of Medicine que las mutaciones en el gen PTEN aumentaron el riesgo de cáncer, pero también disminuyeron el riesgo de diabetes tipo 2. Debido a que estas mutaciones aumentaron el efecto de la insulina, la glucosa en sangre bajó. Como la glucosa en sangre bajó, el diagnóstico de la diabetes tipo 2 también se redujo, ya que así es como se define a la diabetes (a través de la glucemia). Las mutaciones del PTEN son una de las más comunes que se encuentran en el cáncer
Sin embargo, las enfermedades de la hiperinsulinemia, como la obesidad, aumentaron. El punto importante era que el cáncer también es una enfermedad relacionada con la hiperinsulinemia. Esta no es la única vez en que se ha encontrado este vínculo. Otro estudio de 2007 utilizó la exploración de una muy amplia asociación genómica para encontrar mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer de próstata. Una de estas mutaciones encontró un mayor riesgo de cáncer, mientras que disminuyó el riesgo de diabetes tipo 2.
Además, muchos de los genes que aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 se encuentran muy cerca de aquellos genes que están involucrados en la regulación del ciclo celular, o con la decisión de si esta célula prolifera o no. A primera vista, esto puede no tener sentido, pero un examen más detenido revela la conexión obvia. El cuerpo toma la decisión de crecer o no crecer. En épocas de hambruna o inanición, no es ventajoso crecer, porque esto significaría que hay "demasiadas bocas para alimentar". Por lo tanto, lo lógico es aumentar la apoptosis (muerte celular programada) para eliminar algunas de estas células extrañas.
La autofagia es un proceso relacionado con librar al cuerpo de los sub-organismos celulares innecesarios. A estas “bocas extra” se les muestra la puerta de salida porque los recursos son escasos. Los sensores de nutrientes, como la insulina y el mTOR (de los que hablaremos más adelante) son por lo tanto críticos para tomar la decisión de si las células deben crecer o no.
Se sabe que la insulina y el IGF1 desempeñan un papel crucial en la apoptosis. De hecho, hay un umbral para IGF1. Por debajo de ese nivel, las células entrarán en apoptosis, por lo que el IGF1 es un factor de supervivencia para las células.
Hay dos factores principales en el cáncer.
  1. Primero: ¿Qué hace que una célula se convierta en cancerosa?
  2. Segundo: ¿Qué es lo que hace crecer una célula cancerosa?
Estas son dos preguntas totalmente independientes. Al abordar la primera pregunta, la insulina no juega un papel (por lo que puedo decir hasta ahora). Sin embargo, ciertos factores aumentan el crecimiento de las células cancerosas. El cáncer se deriva de los tejidos normales, y los factores de crecimiento para esas células aumentarán el crecimiento del cáncer.
Por ejemplo, el tejido mamario es sensible a los estrógenos (que lo hacen crecer). Dado que el cáncer de mama se deriva del tejido mamario normal, los estrógenos harán que las células del cáncer de mama crezcan también. Por lo tanto, los tratamientos anti-estrógenos son eficaces para ayudar a que el cáncer de mama no se repita (por ejemplo: tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa). Las células de la próstata necesitan testosterona y, por lo tanto, el bloqueo de la testosterona (por ejemplo, a través de la castración) ayudará a tratar el cáncer de próstata, también. Saber qué hace que los tejidos crezcan es información valiosa que conduce a encontrar una terapia viable del cáncer.
Ahora, ¿qué pasa si hay factores generales de crecimiento que son eficaces en prácticamente todas las células? Esto no podría responder a la pregunta de por qué se desarrolla el cáncer, pero sería valioso en el tratamiento adyuvante del cáncer. Ya sabemos que estas señales de crecimiento que existen en casi todas las células. Estas vías se han conservado durante milenios todo el camino de vuelta hasta los primitivos organismos unicelulares. Una de estas señales es la insulina (sensible a los carbohidratos y proteínas, especialmente animales). Sí, pero aún más antigua y tal vez más potente, es la mTOR (sensible a la proteína).
¿Y si ya supiéramos cómo bajar estas señales generalizadas de crecimiento (sensores de nutrientes)? Esto sería una poderosa arma inimaginable para prevenir y ayudar en el tratamiento del cáncer. Por suerte para nosotros, estos métodos ya existen, y son gratis. ¿Qué es esto? (Si usted no los sabe ya, usted debe ser un nuevo lector): ¡El AYUNO!